Viime vuosina runsaat prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että metformiinilla on lupaus kasvainten vastaisena aineena, joka pystyy pysäyttämään rinta-, paksusuolen-, keuhkosyöpien ja eturauhassyöpien etenemisen. On kuitenkin huomattava, että näissä tutkimuksissa käytetyt eläinmallit eivät pysty tiivistämään tarkasti ihmisen pahanlaatuisten kasvainten patologisia piirteitä, ja kasvainten vastaisen vaikutuksen aikaansaamiseksi vaadittiin supra-fysiologisia metformiinipitoisuuksia.
Tässä tutkimuksessa A*STAR:n biotekniikan ja nanoteknologian instituutin tohtori Min{1}}Han Tanin johtama ryhmä arvioi metformiinin kasvainten vastaista tehoa paksusuolen ja peräsuolen syöpämalleissa, jotka kuvaavat paremmin ihmisen syövän kliiniset ilmenemismuodot ja saavuttivat merkittäviä tutkimusläpimurtoja.
Potilas{0}}peräiset ksenograft-hiirimallit
Erityisesti tutkimusryhmä keräsi pahanlaatuisia kudosnäytteitä kahdelta paksusuolen ja peräsuolen syöpäpotilaalta ja istutti nämä kudokset immuunipuutteisille hiirille. Seuraavan-sukupolven sekvensointi (NGS) -analyysi vahvisti, että potilaan-peräiset tuumoriksenograftit säilyttivät alkuperäisten primaaristen kasvainten geneettiset, molekyyliset ja histologiset allekirjoitukset.
Myöhemmin tutkijat käyttivät näitä ksenograft-malleja luonnehtiakseen kasvainten vastetta metformiinimonoterapialle sekä 5-fluorourasiilille (5-FU), joka on kliinisen paksusuolensyövän hoidon ensisijainen standardihoito.
Kasvainten vastainen aktiivisuus saavutettu fysiologisesti merkityksellisillä pitoisuuksilla
Kokeelliset tulokset paljastivat, että metformiinimonoterapia hillitsi kasvaimen kasvua vähintään 50 % 24 päivän hoitojakson aikana. Yhdistettynä 5-fluorourasiilin kanssa lääkeyhdistelmä tuotti 85 %:n kasvun eston yhdeltä mukaan otetuista potilaista peräisin olevia kasvainsiirteitä vastaan.
Erityisesti tässä kokeessa käytetty metformiinipitoisuus vastasi terapeuttista plasmapitoisuutta, joka annettiin kliinisesti diabeteksen hoitoon ihmisillä. Tri Tan korosti tämän löydön suurta merkitystä.
Hän tarkensi: "Perinteiset tutkimusmenetelmät ruiskuttavat viljeltyjä syöpäsolulinjoja tyypillisesti vastaanottaviin eläimiin sen sijaan, että hiiriin istuttaisivat ehjiä potilaan kasvainkudoksia. Stabiilien solulinjojen muodostaminen tällaisia malleja varten vaatii kohonneita glukoosi-, insuliini- ja kasvutekijöiden tasoja keinoviljelyn mikroympäristössä. Oletamme, että tämä keinotekoinen korkea markkinarako vastaa aikaisempien kasvaintutkimusten kysyntää. Sitä vastoin työmme validoi metformiinin kasvaimia estävät vaikutukset kliinisesti merkityksellisillä annoksilla, joita rutiininomaisesti määrätään diabeetikoille."
Ensimmäinen tutkimus, jossa käytettiin potilas{0}}tuumoriksenografteja metformiinin arviointiin
Lisätutkimuksia suoritettiin taustalla olevan molekyylimekanismin selvittämiseksimetformiinis syöpää estävä ominaisuus. Kokeelliset tiedot osoittivat, että tällä laajasti käytetyllä lääkkeellä on terapeuttisia vaikutuksia kahdella tavalla: aktivoimalla solunsisäisiä signalointikaskadeja, jotka liittyvät kasvaimen suppressioon, ja vähentämällä hapenkulutusta pahanlaatuisissa soluissa.
Tämä tutkimus on tähän mennessä ensimmäinen tutkimus, jossa tutkitaan metformiinia kolorektaalisyöpää vastaan potilas{0}}tuumoriksenograftimallien perusteella. Tohtori Tan päätteli: "Työmme vahvistaa metformiinin terapeuttisen potentiaalin paksusuolen syöpää vastaan ja selventää sen taustalla olevia molekyylimekanismeja. Eläinmalliemme parantuneesta tarkkuudesta huolimatta lisäkliiniset tutkimukset ovat edelleen perusteltuja näiden prekliinisten löydösten muuntamiseksi ihmispotilaiden kliinisiksi sovelluksiksi."
